海洋天然产物与海洋生物技术

来源：《生物工程进展》1994.VcL 14, Nd. 6

世界海洋面积达三亿六千万平方公里，约占整个地球表面的71%。海水总体积约为13.7亿立方公里，约占地球总水量的97%以上；现已从海洋发现的化学元素达85种……，所有这些就为种类繁多的海洋生物提供了浩大的活动空间及丰富的营养物质。据统计,整个地球生物的生产力每年相当于1540亿吨有机碳,而海洋就占了87%。生活在海洋中的生物达20余万种。这样一个巨大的物质宝库大约每年可为人类转化30亿吨水产食品。

海洋这个生态环境决定着其生物群体的多样性、复杂性。在海底热液喷口周围或深海热泉区生存着不同类型的微生物，它们依其特殊的结构和功能维持其生命活动；在6500米以下的深海中，微生物又处于卤族元素离子高浓度的环境中，它们又以特殊的适应机制——组织结构特性、酶系统及代谢产物来生存和繁衍；在这特殊的海洋微环境中不仅有细胞形态的微生物存在，还有非细胞生命形态的存在，如海洋病毒。海洋病毒和其它病毒一样，要依赖于其他生命体而繁衍，它不能独立繁殖，也只能与宿主建立寄生关系后才能进行生命活动。海洋的这个微观生态系统是一个非常复杂的体系,而这个复杂体系又是整个海洋生物食物链中的重要环节,所以它又受到海洋宏观生态系统的影响。

从研究海洋天然产物的角度来观察研究海洋生物资源时，人们除注意到海洋这个微观生态体系外,还注意到它们的立体的液体（水）生活环境及体表吸取营养的特点,特别注意到海洋生物的共生现象，如海绵因其有许多共生生物而引起人们的极大兴趣（海绵体内有40%体积的微生物）。在共生关系中，每方都会产生保护自己的物质以限制对方的生长与发展，而这些物质又往往具有相当的生物活性。另外，在海洋生物生活的浩大的立体环境中，生物往往为自己的生存而产生一些防卫物质，这些物质又往往是它们的次级代谢产物，这种现象在海藻中表现最为突出。如仙掌藻的整株海藻中都含有细胞毒素，这个化合物的含量在嫩的未钙化的无叶绿素的节枝中比在老的节枝中要大1000倍。由于嫩的更易被食，所以在嫩的未钙化的组织中聚集着高浓度的细胞毒素，这显然是对付食草动物的一种自我防卫机制。海洋生物的这些现象都为研究海洋天然产物的生理活性提供了可贵的启迪。

尽管海洋生物这个巨大物质宝库早被人们所注意，尽管人们很早就认识了某些海洋生物的药用作用；但对海洋天然产物的深入研究还是在60年代以后。60年代初河豚毒素结构测定成功，引起了化学界对来自海洋生物活性物质的兴趣，并于70年代完成了河豚毒素的人工合成；随着“回归大自然”呼声的高涨,70年代以后，国际上很快形成了向海洋要药，研究海洋天然产物的热潮。20年来，在此领域中取得了可喜的成果，获得了许多结构新颖生理活性强的化合物。据统计，自1977年以来，已从海藻、海绵、腔肠动物、被囊动物、软体动物、棘皮动物和微生物体内，分离得到新型化合物300多种，其中许多都具有抗菌、抗病毒、止血、抗凝血、抗肿瘤等药理活性。海洋天然产物的研究已成为目前的热门课题。以研究海洋生物活性物质为中心的海洋天然产物化学亦成为目前天然产物化学中最为活跃的分支。

结构特异是海洋生物活性物质的特征之一。其中以萜类化合物最为突出。例如仅凹顶藻属即分离得到26种新型碳架共400种新的萜类。陆地二倍半站很少，但自1965年首次报导第一个海洋二倍半站之后的近10年间，仅从海绵中便又分离到近150个新的二倍半站，占目前已知二倍半萜的三分之二以上。特别值得提出的是1985年中山大学苏镜娱等首次从软珊瑚中分离到两个具有双十四元环碳架的四茹化合物，打破了胡萝卜素碳骨架四萜类统治的历史.另一类化合物是甾醇类，此类化合物在近十几年中层岀不穷•仅1972-1976年四年间，从海洋生物中获得的螢醇的种类是过去所有甾醇总和的二倍。事实上.在一种海绵生物体内往往含有50种左右的甾醇。除以上两大类化合物外，从海洋生物中还发现不少生物碱、肽类、大环内酯及聚醚类等复杂化合物。存在于海洋生物体内的这些化合物与陆地生物成份相比，还有下列明显的特点:①在海洋生物(尤其是海藻)中，有机卤化物特别是溴化物居多,并且弧的衍生物也多。②在海洋生物中,水溶性成分特别是多氧或多醍类物质多，这些多氧化合物显示岀有意义的化学性质和显著的生理活性，这些生理活性又以强烈的神经毒性居多为特征。

海生毒素是海洋生物活性物质研究的重点内容。海洋中，有毒生物估计在千种以上，其中已分离并确定化学结构或对化学结构有一定了解的毒素已达几十种。此外,对其生态作用、生化合成和毒理药理作用也作了广泛的研究，已取得的重要成果有以下几方面:①毒素。a.河豚毒素(Tetradotoxin,TTX),存在于若干地科鱼类的卵巢中，具有强烈的神经毒性,LD”低达8微克/公斤。b.石房蛤毒素(Saxitoxin,STX),或称双鞭毛藻毒素(Dinoflagellatatoxin)来源于引起赤潮的双鞭毛藻,亦是一种神经毒素，LDm为5〜10微克/公斤。c.西加毒素.(Ciguatoxin)存在于某些鱼及某些无脊椎动物中。现已査明，剧毒的岗比甲藻是西加毒素的唯一生源前体，主要生理作用是增加膜兴奋时的钠透性，其LD,。为0.45微克/公斤。d.沙海葵毒素(Palytoxin,PTX),PTX具有多种生理活性，是目前最强的冠状动脉收缩剂，比血管紧张素I的活性强100倍以上。此外，它具有强的抗肿瘤活性,LDw为0.4微克/公斤。e.刺尾鱼毒素(Maitotoxin,MTX)，从刺尾鱼的内脏中分离出的水溶性毒素。此种毒素对各种细胞组织均能以特别低的浓度引起Ca++依存性的生理反应，MTX的最低致死量(小鼠)为0.15微克/公斤(腹腔注射)。河豚毒素已有商品出售，我国亦已试制成功。在谨慎控制剂量下，临床上可作为肌肉驰缓剂，在神经性麻疯和癌后期作为镇痛剂,还可作为局麻剂使用。②在抗肿瘤活性物质的研究方面亦有重要成果:临床用于治疗白血病的阿糖胞甙(D—arabinosylcytosine)便是以从海绵中分离到的海绵尿核甙为结构模式研制出来的治癌药物。从软海绵中分离到的A-canthifolicin.从海绵分离得到的强抗癌活性的NorhalichonsrinA和B,这些都是结构特殊的聚醚类化合物。1980年,爱尔兰等首先报导从海鞘中分离到具有强抗癌活性的五种环肽，其后Reinehart又从另一种海鞘中分离到膜海鞘素(Didemin)A,B及C三种环肽,它们对RNA病毒和DNA病毒的增殖都有抑制作用，对白血病细胞和Bk黑色素病细胞有显著的细胞毒性，三者中以DideminB活性最强，目前正在临床试验中。除海鞘外，还从海兔、海藻中分离到不少抗癌活性物质。近来，日本从海洋细菌中提取的海拿登(Marinactan)具有极强的抗癌作用，并已进入临床试验。肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，从海洋生物获得的抗肿瘤活性物质或其结构改造化合物，可能制得毒性低，疗效高的治疗药物。因此海洋生物已成为寻找抗癌药物的一个最为潜在的药源。③应用于农药的毒素。沙蚕毒素是从海洋生物异足类沙蚕及马陆中分离出来的杀虫有效成份。日本在对它的构效关系研究以后又发现结构更简单的有效地杀鳞翅目幼虫的化合物巴丹(Padon),并已广泛应用。④从柳珊瑚中分离得到高含量的前列腺素15R—PGA"后又从同种珊瑚中分离得到15S-PGA2o值得指出的是，后者在构型与生理活性上与来源于哺乳动物的前列腺素完全相同，这是一个令人兴奋的重大发现。⑤抗病毒活性物质的研究取得显著进展。自碘昔(idox-uridine)成功用于治疗单纯性疱疹角膜炎的30年来，抗病毒的化疗进展缓慢。近年来，无环鸟昔(acyclovir)及叠氮胸昔(Zidovudine)先后用于临床后，给抗病毒药物的发展带来变革，受到陆生植物、微生物天然产物抗病毒活性的启发，人们注意力渐渐集中于海洋天然产物,甚至有的把海洋天然产物作为抗病毒导向药物的来源进行研究探讨,已先后从海绵、珊瑚、海鞘、凹顶藻等海洋生物中提取分离得到站类化合物，核昔类化合物，生物碱和其它含氮化合物，多糖化合物，杂环类化合物等。它们都不同程度地显示抗病毒活性。值得提出的是:从贪婪倔海绵(Oysideaavara)中得到的两种抗有丝分裂和抗变剂的倍半菇avarol及avarone0在体外试验。0.Ifzg/ml的浓度即可抑制HIV的复制，而对正常细胞无毒副作用。其衍生物也证明有高度的抗病毒活性。研究证明,avarol在人体外周血液淋巴细胞中产生干扰素的诱导作用。青岛海洋大学已从海藻中提取分离得到两种硫酸多糖，PV—911,PS—870。动物试验表明,PV-911有显著的抗HBV病毒的作用，有效剂量为25mg/kg,而对正常细胞无任何毒副作用，且可口服吸收；PS-870在体外试验证明，1〜10Mg/ml浓度即可抑制HIV的复制，阻止病毒的吸附，且无任何毒副作用。⑥抗心血管病活性物质的研究取得了显著成果。如从海绵分离得到的降血压物质四环的二倍半葩，不但弄清了它降血压的有效剂量(0.05mg/kg),而且已阐明了化学结构与活性的相互关系，即二倍半葩12—epi—scalarasial活性最高；二菇和倍半菇的活性随其分子量的减小而降低；不具有烯二醛(endial)结构的化合物，则完全无活性。另外，日本人Cimino等又从澳大利亚釆集的海绵中，分离到四个具有血管扩张作用的化合物。这四个化合物对冠状动脉血流量增加的程度，与投入等剂量的罂粟碱相当。从海洋生物中，特别是从海绵类动物中还获得有抑制血小板凝集作用、抑制醛糖还原酶作用的物质,等等。

除以上几个方面以外，各国科学工作者已从海洋生物中分离到消炎镇痛、抗菌等有其他生理活性的物质，在此不再一一列举。

综上所述可以见到,海洋天然产物中含有许多结构新颖且具独特生理活性的化合物，这些化合物都直接来源于原生海洋生物。无疑，海洋生物资源是人类难得的一个宝贵药源。美国国家癌症研究院的研究发现，在海洋动物的提取物中，约10%有抗P388淋巴细胞白血病或KB细胞的活性；约3.5%海洋植物提取物有抗肿瘤或细胞毒性作用，他们的研究也说明了海洋生物作为一个宝贵资源的现实性。另外，海洋生物活性物质的研究亦将对海洋生物学、生态学、生物化学、有机化学和药理学等起积极的促进作用。

应当指出，迄今为止,真正直接用于药物的海洋生物活性物质为数尚不多,但是以其作为结构模式，进行化学修饰,或以其作为原料进行半合成的药物或其它活性化合物，则已取得令人鼓舞的成就，前景极其广阔，估计亦是今后的一个重要发展方向。例如，得自海洋污泥真菌培养液的头泡菌素C,其抑菌活性并不高,但其分解所得的7—氨基头孢霉烷酸可作为制取一系列半合成的头孢菌素类抗菌素如唾孢菌素，已得到临床应用。从柳珊瑚分离的前列腺素15-表一PGEz为非活性物质，但可以化学转化为具有生理活性的前列腺pge2和PGF22,这是由海洋生物获得有用药物原料的实例之一。沙蚕毒素是得自异足类沙蚕及马陆的一种含硫毒素，日本对其构效关系的研究结果导致发现一种对鳞翅目幼虫具有强烈杀伤力的杀虫剂巴丹，已在农业上获得广泛应用，我校亦曾试制此种农药。目前在我国应用很多的杀虫剂杀虫双，也是根据沙蚕毒素作为结构模式独立开发的一种新型农药品种。海洋可再生生物资源的数量大，其科学的利用，既可创造客观的财富，又可减少对环境的污染。在这方面我国取得了不少可喜的成果。如以虾、蟹壳为原料可制备甲壳质(Chitin),用此天然高分子化合物，各国学者制得了500多种衍生物产品。青岛海洋大学研制的人工皮肤、海肤康、创伤愈合海绵以及改构而成的类透明质酸都是以甲壳质为原料制成的。褐藻酸这种化合物•经一个多世纪各国学者艰辛的工作，对其化学性质、结构、应用范围等阐述得较为详细。青岛海洋大学以此为基础原料半合成制得的藻酸双酯钠（PSS）,作为一个海洋新药获得了显著的经济及社会效益.甘露醇、琼胶、卡拉胶等都获得深入的研究并取得了相应的成果。值得提出的是,这些再生资源不但是一个好的药源，亦是精细化工、食品工业的重要天然原料。

海洋生物技术（MarineBiotechnology），是以海洋生命科学为基础，利用海洋生物体系和工程学原理改良海洋生物遗传特性、开发生物制品和保护海洋环境的综合性科学技术。它主要包括海洋生物的基因工程、细胞工程、蛋白质（包括酶）工程、发酵工程、生化工程和单克隆抗体技术，是生物技术的重要组成内容。海洋天然产物（Marinenaturalproducts）的研究所以受到各国政府、学者的重视，成为当代海洋生物技术的热点之一，大概有以下几方面的原因：

众所周知，生物的大部分功能（包括正在进行的），都是根据化学原理进行的。生命是物质运动的最高形式。生命科学是研究生命物质的结构功能及其与环境之间相互关系的科学。为了在分子水平上阐明复杂的生命现象，海洋生理活性物质无疑是一个强有力的工具。事实上，海洋生物的生理活性物质，如河豚毒素、西加毒素、石房蛤毒素等等,它们都不仅特异地支配着离子通道，而且支配着受体和细胞机能的调节。所以经过大量的各种海洋生物活性物质的比较生化和比较生理研究（现已进行化学成份及生理活性研究的海洋生物还不到1%），经过海洋生物大分子、DNA、RNA和蛋白质的深入研究，人们抱有希望来揭示海洋这个生命摇蓝的秘密，以期在生命科学的基础研究方面获得重大突破。

勿庸置疑，种类繁多、结构新颖且生理活性独特的海洋天然产物,是人们所期望解决疑难病症的药源，这是研究海洋天然产物的直接驱动力。天然的具有生理活性物质的发现和被确定,只是药物研究的前奏或开始，它要形成一个天然药物，还要经过药物化学、药理学、毒理学、药代动力学、临床医学的系统研究。在这系统研究中，要解决毒力与效力的关系，解决药源及药物本身稳定性的问题，要解决人类临床应用中的各种问题。以上问题得到解决，才能真正成为一个药物。

我们知道，具有特殊活性的海洋天然产物一般都是以微量形式存在。加之海洋生物的特殊生活环境，这种以微量形式存在的生理活性物质，由于海洋生物种类、产地、季节不同，其量与质都有明显的变化，因而直接由原生海洋生物形成一个制药产业是相当困难的。然而，由于生化分离技术及波谱分析技术的长足进步，分离鉴定一个化合物进而确定其结构相对变得不再那么困难。因此，海洋生理活性物质的研究的真正价值在于给人们提供大量各种药用化合物的分子模型。这些模型启发着人们去进行人工合成,或对生物分子进行化学修饰。启发着人们去利用现代的生物技术手段——基因工程、细胞培养等技术来培植新的药源生物，以解决获得大量海洋天然产物的药源问题。分离各种有价值的海洋药物基因，这是一个富有旺盛生命力的新兴产业。在国外，一些有价值的基因，都是以专利形式控制在一些公司手里，一般很难得到。我国有3亿以上的人口缺碘，向食盐中加碘是一个巨大的工程。如果我们能分离出海带的碘基因，把它转移到陆生植物中去，这将对全国人民，乃至全人类是一个巨大的贡献。所以，海洋天然活性物质的研究结果，是一个新颖的生命力旺盛的制药产业,尽管后边工业化的途径不同。

利用基因工程与细胞工程相结合，利用基因工程与蛋白质工程的结合,就像培养出能生产a胰岛素和抗体的转基因植物一样，我们可以设想，把陆地上的一些有价值的药用基因•转移到海洋生物中表达。同样也可把分离出的海洋生物药用基因转换到海水养殖生物中。这样不但解决了海洋天然生理活性物质的药源问题，而且还会开发出一些新药源，这将带动现代养殖业的纵深发展。因此，对海洋天然产物中生理活性物质的研究结果,不但兴起一个崭新的制药业，亦为现在的养殖业增加一个崭新的内容。

中国海包括渤海、黄海、东海及南海四大海区,全区总面积达472.7万km2,其中大陆架面积132.4万km，占全球的4.9%。有18000km海岸线和大小6000多个岛屿，四大海区渔场共42亿亩，可供海产养殖的浅海滩涂2000多万亩。加上我国跨越温带、亚热带和热带三个气候带，又有黄河、长江及珠江等众多沿岸江河迳流倾注入海,形成了中国海洋生物多样性的相对独立性和封闭性。据沿海几省药用生物资源调査的初步统计，分布在我国沿海的药用海洋生物大约400种左右。这些就为我们深入开展海洋天然产物生理活性物质的研究提供了丰富的资源。

另外,我国在海洋生物学方面的研究有较好的基础,海洋天然产物的研究起步也不算太晚。特别值得提出的是，我国是世界研究开发、应用海洋药物最早的国家之一,有着极其悠久的历史，积累并形成了我国独特的中医中药理论,这是我国研究海洋天然生理活性物质的得天独厚的条件。尤其是近十几年来，在这方面的研究工作不断向广度和深度发展，取得了一系列成果，有不少成果达到国际先进水平。这又为我们进一步开展海洋天然产物的研究奠定了良好的工作基础。

因此,面对刚刚兴起的海洋生物工程研究浪潮，我们应以有效利用海洋为目的，积极慎重地制订我国发展海洋生物技术的总体战略。现就海洋生物技术的热点之海洋天然产物的研究提几点建议：

1、根据我国沿海海洋生物分布的特点，首先对药用生物资源按分类系统和区系进行系统的海洋天然活性物质的调査研究。然后以比较生化观点,总结海洋生物中活性物质存在的规律及相关性。以活性物质为工具，来探索海洋生物发育、发展的内在联系。这是重要的应用基础研究。

2、从比较生化、比较生理和分子生物学入手，以基因分离、转基因和细胞培养技术相结合，以基因工程和蛋白质工程相结合，进行有价值的海洋药物基因的分离，培养新的活性物质转基因生物,利用细胞工程进行快速微繁，以解决原生海洋生物中生理活性物质微量存在所造成的药源不足问题，以便带来海水养殖业结构的变革。

3、对国内外报导的海洋天然活性物质，选择典型化合物，进行构效关系的研究，为人工合成及分子修饰提供理论依据，并针对目前威胁人类健康的疑难病症，立专项进行海洋药物的研究。

4、对药理作用肯定、毒力与效力关系明确合理、化学稳定性好的天然活性物质，进行人工合成研究。

5、对药理作用不十分肯定，或毒力、效力之间关系不合理或化学稳定性不理想，但结构确知的天然活性物质，以某一类似先导药物为模型进行分子修饰。

6、以海洋生物再生资源作为重点进行药用价值的系统研究,来弥补直接由原生生物资源进行药物研究的各种弊端。

海洋天然产物的研究，因其深远的理论意义及重要的应用价值，而成为海洋生物技术的热点之一，反过来，海洋生物技术的相关内容又促进海洋天然产物研究向纵深发展，相辅相成的结果，必将达到有效利用海洋的目的。（参考文献略）

*本文经本校生命学院、海洋化学系、海洋药物所有关老师提出修改意见，特此致谢

来源：《生物工程进展》1994.VcL 14, Nd. 6

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《大海“情缘”：记我国现代海洋药物开拓者管华诗》

01结缘碘危机

管华诗出生在山东夏津一个农民家庭。1964年，25岁的管华诗在中国海洋大学（时名山东海洋学院）以优异的成绩毕业后留校任教，担任老科学家李爱杰先生的助教，教本科生生化实验课。

1967年，特殊的历史时期让全国陷入“碘危机”。每年300吨纯碘缺口成为亟待解决的难题。

管华诗说：“当时国家组织科研工作者尝试从各种可能资源中寻找碘源，但未能奏效。”据他回忆，后来大家发现海带中碘含量不低，相对是一个较好的碘源，于是国家组织成立了一个跨行业的海带提碘研究小组。

为破解这一难题，管华诗全程参与海带提碘产业化研究，1969年提碘新工艺研制成功，并很快产业化。但海带提碘产生的大量的甘露醇和褐藻胶联产品（从海带中提取1吨碘会产生10吨甘露醇和600吨褐藻胶）的再利用问题，成为海藻工业再发展的瓶颈。1972年，管华诗领衔的课题组承担了“褐藻胶、甘露醇再利用”这一研究课题。

1971年3月，管华诗任教的山东海洋学院水产系与烟台水产学校合并，当时烟台水产学校是中专院校，以教学为主。在没有实验室、经费的情况下，管华诗等课题组成员将学校一个不常用的男厕所改造成实验室，在教学时间之外做实验，讨论和攻克一个个科研难题……

历经三个春秋，1974年管华诗课题组就拿出了成果。“我们利用甘露醇制成了石油破乳剂、食用乳化增稠剂、农业乳化剂，后两项成果获得1978年科技大会奖；利用褐藻胶制成食用增稠剂和啤酒泡沫稳定剂，后一项成果已经产业化。”管华诗说。这些产品的相继投产，为我国制碘工业的巩固和发展做出了突出贡献。

全国科技大会奖。这在相当长的时期内，属于中国科技界的最高奖励，这个奖励，对当时还是科研新秀的管华诗来说，无疑是一个巨大的激励。自此，科研便成为管华诗自发自觉的毕生热爱和追求。

现在看来，这只是管华诗在海大科研生涯的一支序曲。

02情定海洋药物

1978年，水产系回归山东海洋学院，学术氛围的恢复、国家部委的支持，这让管华诗等科研工作者感到干劲十足。

1979年的一天，管华诗在一次食品加工实验时，为降低硫酸钡制剂的黏稠度，他尝试添加了一点从海藻中提取的分散剂——一种多糖类溶质，黏结现象瞬间消失。这个化学现象极大地触动了管华诗：能解决硫酸钡的黏结现象，是否也可以解决心脑血管疾病中血液黏稠的问题呢？

硫酸钡

心脑血管

1980年，管华诗带领研究小组，在海洋生物学、水生生物学、海洋化学、水产品加工等专业基础上，组建了我国高校最早的海洋药物研究室。

该海洋药物研究室即青岛海洋大学海洋药物研究室，是我国高校最早从事海洋药物研究与开发的单位，现已成为中国海洋大学医药学院。

1982年，管华诗课题组又以褐藻胶为基础原料研制成功糖尿病的辅助治疗剂——降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。恰是这两项成果的投产上市，正式开启了管华诗海洋生物制药的新篇章。

管华诗介绍，根据分工，胃肠双重造影硫酸钡制剂由其老师负责，降糖素和硫酸钡的分散剂研制由他负责。“硫酸钡加水后黏度很大，要让它分散开来均匀地涂附着在胃壁上，分散剂的性质与效力是关键。当分散剂研制成功后，我想它可否用来解聚血栓，治疗心脑血管疾病？”

管华诗紧接着开始了在分散剂启示下的新药研究。他当时组织中国海洋大学（时名青岛海洋大学）不同专业的教师、青岛第三制药厂工程技术人员和青岛医学院的教授专家，共同参与课题研究。此时的管华诗，还是药学知识的门外汉。为此，他恶补相关知识，并向国内外医学专家和权威请教。

藻酸双酯钠（PSS）

1985年8月，管华诗主持研制的藻酸双酯钠（PSS）通过了山东省科委组织的专家鉴定。PSS被评价为中国首创的海洋新药，也是预防和治疗缺血性心脑血管疾病的安全、高效药物。自1986年获山东省科委科学技术进步一等奖以来，PSS已获得国内外大奖近20项，为中国医药工业赢得了国际性荣誉。

03

领头学校发展引领海洋药物研究

管华诗和海大学生

管华诗在实验室进行指导

管华诗1991年担任副校长，仅两年后开始担任中国海洋大学（时名青岛海洋大学）校长，自此掌舵12载。他为中国海洋大学的改革和发展倾注了大量的心血和精力，在学校前途的把握上体现出教育家的洞察力和善抓机遇的能力。

1995年管华诗当选中国工程院院士。

1997年8月8日 摄于青岛海洋大学海洋药物研究所药化实验室 摄影师：侯艺兵

管华诗自认在其当校长的这些年里很有“福气”，因为在此期间国家对教育的需求带来了高等教育的大发展。他说，在教育大发展时期，校长争取不失去每个发展机遇，就会得到看得见的快速发展，比如，1994年，国家启动“211工程”，中国海洋大学与山东大学一起努力争取实行省部共建体制，这种体制促进了学校的发展，使中国海洋大学成为首批入选“211工程”的高校之一。又比如1999年，当时的国务院副总理李岚清指示：青岛海洋大学要保留发展它的特色，可以由教育部与山东省、青岛市共建，有些事还要和国家海洋局沟通。管华诗审时度势，在全国高等教育界首倡并实践了高水平特色大学建设发展之路，提出并推动了教育部、国家海洋局、山东省、青岛市四家共建海大，使中国海洋大学成为中国第一所由中央部门、行业和地方共建的高水平大学。

2001年2月27日，国家教育部、山东省人民政府、国家海洋局、青岛市人民政府重点共建青岛海洋大学的协议正式签署，标志着中国海洋大学高水平特色大学建设正式启动，正式步入“985工程”建设行列，实现了学校的跨越式发展，亦是我国高等教育内涵发展路径的重要探索。

2000年始，在管华诗的积极筹划和推动下，由中国海洋大学牵头正式筹划建立海洋科学与技术国家实验室，向科技部提出建设“青岛国家海洋科学研究中心”的建议。

经过13年的不懈努力，科技部于2013年12月，正式批复青岛海洋科学与技术国家实验室试点建设。2015年青岛海洋国家试点实验室正式全面启动。青岛海洋试点国家实验室是我国第一个国家海洋科学研究中心，是世界上第7个国家海洋科技中心，为高标准建设国家实验室提供了可资借鉴的范例，也为海洋强国建设和海洋科技事业发展提供了改革创新的范例。

紧接着他相继推出了一系列大手笔：在青岛崂山新区建设1800亩的新校区；聘请著名作家王蒙担任海大文学院院长，在其影响下，一些名家大师先后到海大开课、办讲座讲坛，毕淑敏等知名作家成为驻校作家，开了国内高校先河……

2002年10月，中国海洋大学以近80年建设所形成的显著特色和综合实力为基础，获教育部批准更名为中国海洋大学。管华诗认为，青岛海洋大学校名的变更意味着学校在国内海洋学科建设和海洋领域科研方面有义不容辞的责任。

他认为大学的建设一定要注重特色，以综合强化特色，以特色带动综合。在这样发展思路的带领下，这一时期，学校围绕高水平特色大学建设，开创性地提出了“重特色、求质量，先做强、再做大”的总体发展策略和“强化发展特色、协调发展综合，以特色带动综合、以综合强化特色”的学科发展思路，为学校步入良性发展的快车道，为推进海洋强国和蓝色经济建设提供了有力支撑；为国家高等教育改革进行了有益的探索，为众多特色大学的改革发展提供了可资借鉴的经验。

管华诗曾说：“我从一个农家孩子到普通教师，当上校长是出乎意料的，而且力不从心，刚开始一切都要学，从学规范的批文件到治学、办学。但在当校长后的诸项工作中，一定要把校长的岗位职责放在第一位，因为承担着对几千名教职员工和几万名学生的责任。”

2005年7月，因年龄原因，管华诗谢绝了各方面真诚挽留，卸任校长一职，回到了亲手创办并寄予厚望的医药学院，仍然担任院长、博士生导师，再次全身心投入到自己所钟爱的海洋药物研究工作，仍然忙碌在海洋药物研究的第一线。

当时，中国海洋大学师生自发为他制作了镶刻着一把铁镐的《耕耘》匾，上面签满了师生的名字，以此表达对老校长的敬仰之情。

2010年管华诗为医药学院新生做专业知识讲座

2009年，他主持编纂了中国首部大型海洋药物志书《中华海洋本草》。

《中华海洋本草》

2010年，他领衔完成“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”项目，被专家评价：“为我国海洋制药业的兴起与发展奠定了坚实的基础”。此后依据海洋寡糖的研究，管华诗及其团队又开发出4个上市海洋新药，分别作用于抗病毒、抗心血管病等领域，还有4个一类海洋新药正处于不同临床阶段。其中，由中国海洋大学、中国科学院上海药物所、上海绿谷制药有限公司联合研发海洋一类创新药物GV-971（治疗阿尔茨海默症）已于2018年7月17日完成Ⅲ期临床，试验结果符合预期。

海洋寡糖

除了对海洋药物产业的贡献，这些结构和功能独特的海洋寡糖在其他领域还具备广阔的开发空间，广泛应用于海水养殖领域、食品领域、日用化工领域、农业领域以及军工领域等，在防辐射、止血、耐低温和防冻食品以及解毒食品等方面具有特殊用途。

2013年，管华诗正式注册成立了青岛海洋生物医药研究院。

青岛海洋生物医药研究院

研究院位于中国海洋大学浮山校区。目前已建成海洋生物医药研发创新平台、技术公共服务平台、中试工程化平台。其目标是力争在5年内建设成为国内海洋生物医药新技术、新产品原创地与孵化器，同时打造成为中国海洋药物与生物制品研发基地、中国海洋药物领域发展协同创新中心、中国海洋生物医药行业创新驱动发展助推器和世界海洋生物医药高层次人才集聚地。

2016年，管院士又倡议并发起实施中国“蓝色药库”开发计划。

管华诗介绍海洋药物研发情况

该计划聚焦“蓝色药库”开发的重大科学问题，着力构建具有自主知识产权的“蓝色药库”开发关键技术体系，针对严重危害人类健康的重大疾病系统培育、聚集开发、创新研制一批重大海洋药物，并同步建成以“蓝色药库”资源实体库和大数据库为核心的国际首个海洋药物信息系统。通过该计划的实施，将为探究蓝色生命起源、大规模开发海洋药物奠定坚实的理论、技术和资源支撑。

除投身海洋药物科研外，在长期积累过程中，他还创建了我国以海洋药物为特色的药学本科专业和国家海洋药物工程技术研究中心，逐步形成了独具特色的海洋药物研究开发、产业化体系和高层次人才培养体系。此外，管华诗还倡议并出资30万元发起成立了华实海洋药物奖励基金，以激励广大学子和青年教师积极投身海洋药物研究。他还资助有数十名海大贫困学子和校外30多名贫困女童重返课堂，鼓励他们自强不息。

来源：张旭东发表在观海听涛的文章《大海“情缘”：记我国现代海洋药物开拓者管华诗》、瞭望杂志的文章《管华诗：向“大海”求医问药》图片均来源于网络。