原标题：厚积薄发促成"意外"收获 海大"神药"阿尔茨海默病海洋新药诞生记
管院士(左)在糖工程药物实验室。
用于轻度至中度阿尔茨海默病(简称“AD”),甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号GV-971)获有条件批准上市注册,成为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,填补了17年来抗AD领域无新药上市的空白。该药的研发实际始于意外的发现,作为联合研发单位之一的中国海洋大学,11月4日解读新药研发的前世今生,还原了“蓝色药库”里这颗明珠的身世。
海洋新药始于“意外”收获
GV-971获有条件批准的消息,无疑是近期最引人瞩目的话题。但管华诗走上研发海洋新药“971”,实际始于“意外”。这个“意外”,就是他与昆布提取物——褐藻胶的结缘。
1969年,为了应对中国的“碘危机”,刚从山东海洋学院(中国海洋大学前身)毕业留校的管华诗,参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。然而随着制碘技术的形成,一个新问题又出现了:每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶,这些副产品因为数量巨大而无法消化,制约了海藻提碘产业的发展。管华诗于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题。1982年带领课题组以褐藻胶为基础原料,成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。
在做硫酸钡制剂工艺实验的过程中,为了降低制剂的黏稠度,他尝试添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂,随后粘结现象瞬间消失。这个偶然的发现极大地触动了管华诗:能解决硫酸钡的粘结现象,是否也可以解决心脑血管疾病中的血液黏稠问题?能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药?他从此就以海洋药物为研究方向进入了学术界,开始了海洋药物的研究。
为了对褐藻胶进行系统深入研究,管华诗团队于上世纪80年代将其嵌段分离提取,分别得到聚甘露糖醛酸(M段)和聚古罗糖醛酸(G段)两大片段寡糖。为了研究方便,管华诗团队将M段取代号为“1”,G段取代号为“2”,并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品,分别命名为“871”和“872”。后经深度开发,“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯,“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。
基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示,并依据大量文献报道、科技信息和一系列化学、生物学筛选试验结果,1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段为M段,即代号为“1”的聚甘露糖醛酸,故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。
“糖”研究启发研发思路
20世纪中叶,随着糖及其复合物的分离纯化和结构分析技术的进步,糖的结构复杂性及其生物活性多样性引起人们极大的注意。后经多学科几十年的科学探索,对糖的作用和重要性有了崭新的认识。大量的糖化学、糖生物学、糖工程学等相关报道,大量的相关研究成果,启发着管华诗研究团队的“971”研发工作。
经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段,团队对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着,对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。管华诗回忆时,用“精益求精”来形容这一过程。最终,“971”通过了成药性评价,确定了其成药价值,为进入临床打下了厚实的技术基础。
值得一提的是,中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员,在管华诗团队的委托下,首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆,结果显示阳性,且无毒副作用。2001年,在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”；在以后几年中,又申请了近10项国内专利并陆续授权,并申请了国际PCT专利。至此,“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年,经国家食品药品监督管理局批准,“971”顺利获得药物临床试验批件。
阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考。“人类的健康源于人的整体性,人体本身就是一个极其复杂的有机系统,越是多病因、疑难、复杂的病,越需要复杂的‘武器’来对付它”,管华诗说,“在这一点上,海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”2010年,管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”,获得2009年度国家技术发明一等奖。
寻求“合伙人”协同攻关
化合物发明专利的成功申请,并不意味着最终成功。以上市新药为目标,“971”还有很长的路要走,长期繁复的临床试验还在等着“971”去“通关”。走出实验室,直接面对阿尔茨海默病患者的“971”能否达到预期的效果呢?
此时,由于科研资金所限,这一研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。2009年,美国Sinova公司以8100万美元(合同额)获得了“971”全球实施许可选择权。之后,上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施,并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》,共同推进“971”的临床研究。
进入二期临床后,由于所需资金数额巨大,上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”,促成了二期、三期临床的顺利进行。2011年启动实施二期临床,2014年启动实施三期临床研究。期间,2013年,中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》,明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。
管华诗说,新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药,是三家单位通力合作、协同创新的结果,是“高校-科研院所-企业”协同攻关、合作共赢的典范。其中,中国海洋大学是“971”的原始创新发现并将其推向临床研究的原研单位；中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研究开发方面均发挥了各自优势、作出了突出贡献。
延伸“打造中国的蓝色药库,是我的梦想”
自2005年9月,管华诗团队就构建了海洋糖库。它主要以褐藻胶、卡拉胶、琼胶、壳聚糖为基础原料,目前已制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖化合物和糖缀合物600余个。
这些寡糖化合物中,有70%是世界范围内的首次发现。糖库的构建为现代海洋糖类药物的筛选、发现、研制及相关基础研究提供了物质基础和信息资料,尤其为抗肿瘤、病毒感染、心脑血管疾病、神经退行性疾病等生物学方面的研究提供支持,为海洋糖工程创新药物的开发奠定了药学基础。
2016年,管华诗倡导发起中国“蓝色药库”开发计划,即在全球近80年海洋药物研发经验与成果基础上,以海洋生物医药产业崛起为目标,以创制海洋新药为导向,汇聚国际一流的海洋药物研发队伍,对海洋药用生物资源进行系统、全面、有序开发。2018年6月12日,习近平总书记视察青岛,管华诗在向总书记汇报海洋药物研发情况时说:“打造中国的‘蓝色药库’,这是我的梦想。”总书记表示:“这是我们共同的梦想!”
“我们需要关键技术,但更需要的是将这些技术产业化的条件”。今年5月,由管华诗率领的青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作,成立了专注于“蓝色药库”开发利用的新型产学研合作平台。“我今年正好80岁,早该退休了。但是在中国‘蓝色药库’的建设上,我是‘退而不休’的。如果总书记再来的话,我们就说在青岛已经开始了‘蓝色药库’聚集开发模式,实现了产学研一个崭新的合作模式。它不是一个项目,也不是一年两年,而是长期的一个合作模式,目标是实现‘蓝色药库’的有序开发。”
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