化学资源丰富的海洋生物:或能帮助人类研发新药物

来源:新浪科技   发布时间:2016-06-07 16:27:11 

新浪科技讯 北京时间67日消息,许阿斯号研究船(Hyas)的船长从船尾探出身去。他用一只手操控着吊轮,看着吊绳从海中慢慢升起,末端系着一只三角形的绿色大网,有一台手推车那么大。

  海洋生物学家理查德?英格布莱特森(Richard Ingebrigtsen)跪了下来,摇了摇这只沉重的大网,里面装着大批扇贝、海草、水藻、海参、海绵、海星、小虾、以及贝壳碎片,然后将这些东西悉数倒入一个黑色塑料盆中。网中甚至还有一只蜘蛛蟹,它在挪威地区被叫做“许阿斯”(hyas)

  这里是挪威北海岸,远远超出了北极圈以北。尽管已是初夏时节,远处的高山上仍然覆盖着刚刚落下的白雪。难怪英格布莱特森身上穿的还是一套冬天的装备。他检查了一番今天的收成,看看有没有什么神秘的宝藏,结果两只红海胆吸引了他的注意。红海胆在这里很少见,于是他把它们放进了一个单独的桶里。接下来,他将把这两只红海胆送到一位专门研究海胆的同事那里。“他肯定会很高兴的,”英格布莱特森说道,“说不定他还会请我喝上一两杯啤酒呢。”

  此次出航看上去轻松,实际上却是一次严肃的任务。数个世纪以来,居住在这一地区的人们一直以富含蛋白质的海洋生物为食,如三文鱼、鳕鱼、大比目鱼、鲸鱼。渔业(和石油)一直让挪威人民过着富足的生活。但如今,像英格布莱特森这样的科学家在着手寻找另一种资源:一些或能救人性命的化学物质。

  新药物的缺乏是全人类共同面临的危机。抗菌剂耐药性的问题越来越严重,但在治疗癌症和心脏病等疾病时,一些新药却又能起到不错的效果。这还仅仅是开头而已。阿尔茨海默症药物、糖尿病药物、止痛药物、抗病毒药物——这些我们全都需要,而且光有这些还不够。更何况,化妆品和奶制品也需要使用新的化学物质。

  英格布莱特森是本次任务的核心人物。他是挪威特罗姆瑟大学(University of Tromso)的一名PhD预科生,也是极地研究中心生物多样性项目中的一员,“这里有许多价值很高的东西,”他说道,“但你得用心寻找才行。”说着,他捡起了一块扇贝壳,上面附着着一些苔藓动物,形状就像一棵枝叶茂密的、深红色的、半英尺高的树。然后他又仔细看了看一种叫做殖民地海鞘(colonial sea squirt)的生物,看上去像鼻涕一样黏糊糊的。

  虽然这些海鞘、苔藓虫、海绵、微藻的外表平平无奇,但在药物研发方面,这些生物可能有着巨大的发展前景,因为它们体内进化出的一些化学物质具有非常神奇的作用。如果没有这些物质保护它们的话,这些柔弱的、行动迟缓的生物要怎样才能在黑暗、动荡的海底存活下来呢?又怎样才能应对捕食者的威胁呢?“数千亿年以来,它们就这么一直在海中随波逐流,或是待在某处一动不动。”英格布莱特森说道。为了生存下来,这些生物逐渐进化出了一些疯狂、诡异、神秘的存活手段,而这些手段也许能派上很大的用场。

  除此之外,海鞘、海绵、微藻等生物为了适应挪威周边水域,还具备了另一种特性。这种能力大大吸引了英格布莱特森和同事们的兴趣,同时也让该地区成为了寻找新化学物质的重点区域之一:即抵御寒冷的能力。

大自然的药房

  人类一直在大自然中寻找对自己有用的东西,这早就不是什么新鲜事了。的确,整部人类历史不过就是我们的祖先和同代人对自然资源加以利用、提高人类生存几率的过程。石器、柴火、捕鱼、耕牛、铜器等,都是这样的例子。

  在这一过程中,我们的祖先还向大自然母亲寻求了医疗上的帮助。早在“草药”一词出现之前,人们就开始使用草药了。近些年来,在陆地环境中开展的生物多样性项目也让我们找到了不少至今仍在使用的重要药物。例如,化疗药物多西他赛(docetaxel)和紫杉醇(paclitaxel)都是从紫杉树中提取的。从森林到沙漠,许多生物体内都含有一些神秘的化学物质。有些物质可以治病救人,有些则能用在洗涤剂之类的日常用品中。

  但在20世纪的后半叶,合成化学的实验室技术开始突飞猛进,结果大多数制药公司都不再将大自然当作药品的生产来源。人们当时认为,既然合成药品和筛选有效物质的速度又快、产量又大,与耗费巨资去大自然中寻找天然的化学物质相比,人工合成更能引领企业走向成功。

  这个想法是错的。虽然人们在实验室合成药物上进行了大量投资,但在过去的四十年间,进入市场的大部分药物都是来源于大自然的。美国国家癌症研究所自然产品分所的前主管戴维?纽曼(National Cancer Institute)说道:“人们想凭空造出些东西来,但遭遇了可耻的失败。”就目前而言,即使是超级计算机也无法与30亿年的进化史相提并论。自然界产生的化合物“与化学家能想出来的截然不同。”“人类总以为自己才是最擅长化学的,殊不知大自然早就达到了我们所取得的成就。”马塞尔?加斯帕斯(Marcel Jaspars)说道,他是英国阿伯丁大学的一名化学教授,也是该大学海洋生物多样性中心的主管,同时还是特罗姆瑟大学此次项目的顾问。“你可能会问,‘为什么大自然做不到这些呢?’实际上,大自然已经做到了,我们只是刚刚才发现而已。”

  但即便如此,目前在这一领域开展的生物勘探仍然只占了一小部分,大多数的搜寻工作仍然在实验室中进行。科学家在实验室中扫描这些化学物质,并在所谓的生物活动身上进行测试。让我们假设一下,如果把从某种生物身上提取的化合物与阿尔茨海默症或癌症相关的细胞结合在一起,会发生某种反应吗?如果会的话,该反应会是什么样的呢?反应是明显、还是不明显、还是全靠气温决定?这背后又隐含着什么样的化学结构呢?通常来说,这些反应和促成反应的催化剂已经被科学界所知晓了。到目前为止,已经登记在列的、从海洋生物中提取的分子大约已经有24000种了,具体数字可能比这要多或少几百种。但有时我们还会发现新的分子,它们也许能展现出足够大的潜力,进一步推动新药品的研发。

海洋中的资源尤其丰富。大约20年前,人们研究海洋生物的目的还只是为了弄清哪些生物在游泳时碰不得,比如蜇人的水母、吓人的电鳗、致命的石鱼等。但这些动物的防御机制正好可以在科学界找到用武之地。海洋生物的进化时间比陆地生物要长得多,这也就意味着,海洋生物拥有更加丰富的化学资源。

  上世纪90年代,科学家开始着手在海洋中寻找新的化学物质。他们的研究范围主要集中在气候较为温和的纬度,因为这里的海洋生物更加丰富,探索起来也更容易。这项工作取得了引人瞩目的成果。据美国国家癌症研究中心指出,每发现一种能用在药品中的新物质,需要筛查1500020000种化合物。在已知的24000种左右天然海洋化合物中,有13种已经用在了临床实验中,其中的11种更是表现出了抗癌功效。“从大海中寻找天然药物产品的效率可能是其它方法的78倍。”加州大学圣地亚哥分校的海洋学与药理学教授威廉?格维克(William Gerwick)说道。

  除了在药物方面取得的成绩之外,其它回报也同样丰厚。首先,在生物勘探的过程中,我们发现了一些新物种,这影响到了我们对各种生态系统的了解,或许还能在生物保护中助我们一臂之力。其次,新发现的化学物质就算不能用在药品中,有些也能充当重要的药理学工具。如在药物分子的成形、烘烤、或提纯过程中,常会用到一些毒素或其它介质。截止至目前来看,我们已经从海绵、水藻、细菌和其它生物中收集了至少121种这样的物质。

  但我们还没有真正开始利用这一资源。据估计,现在所有生活在海水中的细菌中,我们研究过的仅占1%,看它们体内是否含有对人类有益的化学物质。不过,生物勘探的价值如今已经得到了人们的普遍理解。从佛罗里达到阿拉伯半岛,到处都有正在开展的研究项目。

近年来,海洋生物探索研究人员开始向更加危险、且开发较少的海域迈进。有些细菌为什么能在海底的热液喷口旁边生存呢?既然鱼类无法调节自己的体温,它们究竟进化出了怎样的新陈代谢机制、让自己能够抵御严寒呢?海绵和苔藓虫等生物没有利爪、也不会变色或逃走,那这些小生物又是怎样保护自己的呢?

  “冷水中有一些极具生物活性的化合物,”格维克说道。其中一种化合物发现于南极洲地区,名叫palmyrolide,“它对于杀灭癌细胞极为有效。”换做几十年前,如果哪种新分子只需要一小滴就能杀死一个浴缸那么多的癌细胞,研究人员就会很激动了。“而现在,一小滴新分子能够杀死整整一个游泳池那么多的癌细胞。”这些生物用来御敌的毒素必须效力很强才行,否则毒素在水中扩散开来之后,就不足以对付捕食者了。

  挪威周边海域之所以是进行生物勘探的绝佳地点,是因为来自北极的冰水和湾流带来的温水会在这里相遇。因此,这里的生物不仅要能承受零度、或接近零度的水温,还要能经受得住两股水流碰撞引起的巨大波动。而这些洋流也为这片海域带来大量的营养物质,因此这里的生物品种十分丰富,有许多新的化学物质函待开发。

  唯一的问题是,要怎样才能对这里进行探索呢?

  没有多少人敢说自己曾拯救过一个行业,而特朗德?约恩森(Trond Jorgensen)就是这些人之一。约恩森是哺乳动物免疫学方面的专家,上世纪80年代在特罗姆瑟大学工作过。当时有传言称,有一种疾病正在威胁大西洋沿岸的三文鱼养殖业。

  该疾病名叫冷水弧菌病(cold-water vibriosis),由病毒感染引起。上世纪80年代早期,这种疾病曾一度对挪威附近的鱼群造成重创,而渔业是挪威经济的重要组成部分。约恩森带领的团队成功研制出了一种疫苗,使新疾病爆发的几率降低了95%。这是挪威在海洋生物科技领域取得的一大飞跃。后来,在选择接下来的去向时,约恩森决定留在特罗姆瑟大学,继续进行鱼类免疫学的基础研究。毕竟,人类的免疫系统就是从鱼类进化而来的。

1999年春季的一个下午,约恩森与挪威研究委员会的主管就挪威错过的一次重要机遇进行了会谈。1969年,一名瑞士生物学家在挪威南部的一处高山平原上勘探时,发现了一块土样,其中含有一些多孔木霉菌。从该真菌中提取出的环孢素(ciclosporin)是一种有效的免疫抑制剂,可以供接受了移植手术的病人使用。为了帮助身体接受新的肾脏或肝脏,我们必须对人体的免疫系统加以抑制,防止出现排异反应。环孢素的主要作用就是这些。它的发现为瑞士山道士(Sandoz)制药公司带来了数十亿美元的利润。

  而挪威则一无所获。“我们很嫉妒瑞士,”约恩森回忆道,“他们是在挪威发现这种物质的,简直就像某种掠夺行为。”当然,“掠夺”这个词只是开玩笑,因为环孢素的发现、研发和使用过程都是完全合法的。(挪威人也知道不该抱怨别的国家的好运。事实上,就在瑞士科学家发现环孢素的同一时期,挪威也开始自己丰富的石油资源进行了勘探和开发。

  挪威研究委员会的主管问约恩森,挪威科学家是否本有可能抢在瑞士人之前发现环孢素。约恩森解释道,要想找到这样的东西,可能性肯定是存在的,但挪威当时缺乏必备的基础设施,如筛查工具、分离设备、结构分析设备等,无法展开深入探索。“就在那时,我决定对自己的人生加以改变。”约恩森说道,“与其从其它国家进口这些资源,我们应该自己研发它们才是。”

  利用他在海洋科学界的人脉关系、从拯救三文鱼行业中获得的名望、挪威强大的财力资源、以及学术界和私企提供的支持,约恩森最终募集到了2000万美元,在特罗姆瑟大学建立了一个生物多样性项目(该项目原名MabCent-SFI,但近期经过重组,成了北极生物多样性中心项目的扩展项目)。“他那时并不知道以后会如何,”加斯帕斯评论道,“但他认为这是一个好主意,并说服了其他人。”

  按照该项目的结构安排,天然化合物的筛选是“以各行业合作伙伴的名义”开展的。他们对尖端科技的研究做出了贡献,并且希望靠约恩森和同事们发现的新化学物质获取一定的利润。(如果某种化合物的所有权没有一家公司想要,就归特罗姆瑟大学所有。)20072014年间,该项目在挪威沿岸和斯皮兹卑尔根群岛附近的1100多处地点进行了抽样调查,海上作业时间多达数百天。约恩森指出,其中80%的分子都是以前我们见过的,“但剩下的20%则是全新的物质,它们的生物活性也是我们从未见过的。”截止到现在,MabCent项目已经记录了约150种具有生物活性的新化合物,为我们提供了50种药物研发方向,其中大多数都对癌症有明显的疗效,或能对免疫系统反应造成影响。

  在最新的几次发现中,科学家发现了一些能抑制血管内硬块形成的化合物。约恩森说在目前这一阶段,他还不能透露太多细节,但他可以证实,该物质是在海绵中发现的。不过,他最感兴趣的研究方向还是一种叫做breitfussin的物质。他甚至想把该物质的化学结构式打印出来,贴在自己办公室的墙上。该物质从水螅中提取而来,至少有10种不同的变体,在抗菌方面表现出了巨大的潜力。约恩森之所以如此喜爱它,部分原因是因为它是在北纬74.5°的熊岛附近发现的。此外,要弄清该物质的确切结构也是一个不小的挑战,需要IBM的成像设备前来助阵才行,而这也是约恩森喜欢它的原因之一。

  生物勘探的理想结果是,找到的新分子本身、或在经过一些加工处理之后,可以成为疗效显著的药物。但这一过程中的其它发现也能在分子生物学和诊断应用领域发挥巨大的作用。例如,酶对于我们的研究工作至关重要,可以合成或提炼出各种各样的生物化学物质。但科学家熟悉的主要是适应较高温度的酶,对能够适应低温、或具有其它特性的酶则所知甚少

  今年年初,约恩森和他带领的团队与德国多特蒙德的马克斯?普朗克LDC研究所签订了一项合约。特罗姆瑟大学在生物科技领域有着丰富的经验,还有很多当地的初创公司作为北极生物多样性中心项目的合作伙伴。但马克斯?普朗克LDC研究所有更好的设备,能对这些化学物质进一步提纯,在业内的联络也更广泛。“利用他们的渠道要更好一些。”约恩森说道。

现在回到开头的“许阿斯号”研究船上。英格布莱特森正在检查另一网从海底捕捞上来的东西,他的工作已经接近尾声。他解释了自己最初是怎样对海洋科学感兴趣的:当他还是个孩子的时候,他每个暑假都会在爷爷奶奶的海边小屋中度过。他整日在海边漫步,从未特意去寻找过什么东西,但又对一切事物都充满好奇。

  在谈到他在微藻方面的研究时,英格布莱特森有点儿飘飘然起来,因为微藻的生物活性有着巨大的研究潜力,而且这在生物科学中还是一个全新的领域。不过,对于挪威来说,海洋生物勘探其实有几分老调重弹的意味:挪威的海洋面积多达陆地面积的6倍,因此挪威始终是一个靠海洋发家致富的国度,如渔业、石油、天然气等,现在的新化学业也是这样的例子。

  在“许阿斯号”研究船调转船头、返回特罗姆瑟大学之前,船长问英格布莱特森想不想钓一会儿鱼。英格布莱特森答应了,然后抄起一根鱼竿。想必要不了多会儿,他就能为晚餐桌添上一条肥美的黑线鳕鱼了。(叶子)

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